AVROBIO, una compañía líder en terapia génica en etapa clínica, ha anunciado que ha iniciado dosis en el primer paciente del ensayo clínico GuardOne de la compañía, un estudio de investigación de Fase 1/2 que evalúa AVR-RD-02 para la enfermedad de Gaucher tipo 1. La compañía también anunció que el segundo paciente ha participado en el ensayo clínico que hay en curso, patrocinado, de Fase 1/2 de AVR-RD-04 para la cistinosis.

“El primer paciente dosificado es un hito importante para la comunidad de la enfermedad de Gaucher y para nuestro programa AVR-RD-02. La enfermedad de Gaucher tipo 1 conduce a una serie de síntomas graves y el estándar de atención actual no detiene la progresión de la enfermedad ", dijo Geoff MacKay, presidente y CEO de AVROBIO. "Con una única dosis de nuestra terapia genética lentiviral en investigación, nuestro objetivo es prevenir la acumulación de un sustrato graso en células inmunes especializadas llamadas macrófagos, así como los síntomas debilitantes en todo el cuerpo, incluido el cerebro".

Actualmente se están reclutando pacientes para el ensayo de fase 1/2 de AVR-RD-02 de la compañía para la enfermedad de Gaucher tipo 1 en Australia y Canadá. Se espera que se abran nuevos centros clínicos en EE. UU. e Israel para finales de año.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno de almacenamiento lisosómico hereditario poco frecuente que se caracteriza por la acumulación tóxica de glucosilceramida y glucosilsfingosina en los macrófagos. Los macrófagos hinchados con estas sustancias grasas se denominan células de Gaucher, que se acumulan principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. Esto da como resultado una variedad de síntomas potenciales, que incluyen hígado y bazo muy agrandados, problemas óseos, fatiga, niveles bajos de hemoglobina y de recuentos de plaquetas y un riesgo relativo de desarrollar la enfermedad de Parkinson que puede ser más de 20 veces superior al de la población general. Incluso con la terapia de reemplazo enzimático (TRE), estándar de atención actual, las personas con enfermedad de Gaucher tipo 1 tienen una esperanza de vida más corta y pueden experimentar síntomas debilitantes que reducen significativamente su calidad de vida. Se estima que 1 de cada 44.000 personas es diagnosticada con la enfermedad de Gaucher.

"Si bien los tratamientos actuales para la enfermedad de Gaucher (terapia de reemplazo enzimático y terapia de reducción de sustrato) han resultado mejorar la calidad de vida, quedan muchas necesidades insatisfechas que afectan significativamente a la vida diaria de los pacientes y las familias que viven con la enfermedad de Gaucher, incluyendo  fatiga,  dolor óseo intenso, destrucción articular, mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson y otras comorbilidades ", dijo Christine White, directora ejecutiva de la Fundación Nacional Gaucher de Canadá. "Damos la bienvenida a los ensayos clínicos de nuevas terapias que tienen el potencial de detener la progresión de la enfermedad de Gaucher y estamos entusiasmados de aprender más sobre el uso potencial de esta terapia génica lentiviral".

El ensayo de fase 1/2 de AVR-RD-02 para la enfermedad de Gaucher tipo 1 está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia génica en investigación y se espera que reclute de ocho a dieciséis pacientes de entre 18 y 35 años de edad. AVR-RD -02 comienza con las propias células madre hematopoyéticas del paciente, que son genéticamente modificadas para expresar glucocerebrosidasa funcional, la enzima que es deficiente en la enfermedad de Gaucher. El ensayo incluirá tanto pacientes que no hayan recibido tratamiento previo como aquellos que estén en TRE. Cada paciente en este ensayo será tratado utilizando la plataforma de terapia génica de AVROBIO.

Segundo paciente dosificado en ensayo clínico de cistinosis

En el programa de terapia génica en investigación AVR-RD-04 para la cistinosis se ha administrado una dosis al segundo paciente.El ensayo clínico en fase 1/2 en curso está patrocinado por los colaboradores académicos de la compañía en la Universidad de California, San Diego (UCSD) y está dirigido por Stephanie Cherqui, Ph.D., profesora asociada de pediatría en la UCSD.

La cistinosis es una enfermedad progresiva marcada por la acumulación de cistina en los orgánulos celulares conocidos como lisosomas. Esta acumulación puede causar síntomas debilitantes que incluyen insuficiencia renal, daño en la córnea y disfunción tiroidea, lo que a menudo conduce a una esperanza de vida más corta. Actualmente, más del 90 por ciento de los pacientes con cistinosis requieren un trasplante de riñón en la segunda o tercera década de vida. El estándar actual de tratamiento para la cistinosis es la cisteamina, un régimen de tratamiento que puede requerir docenas de píldoras por día y puede no prevenir la progresión general de la enfermedad.

El ensayo clínico de fase 1/2 evalúa la seguridad y la eficacia de AVR-RD-04 en pacientes mayores de 18 años de edad que actualmente están siendo tratados con cisteamina. El ensayo reclutará hasta seis pacientes. AVR-RD-04 comienza con las propias células madre hematopoyéticas del paciente, que se modifican genéticamente para producir cistinosina funcional, la proteína que es deficiente en la cistinosis.

Actividades de reclutamiento de pacientes para el ensayo en curso Fabry Phase 2

Las actividades de reclutamiento de pacientes para el ensayo FAB-201 Fase-201 de AVROBIO para la enfermedad de Fabry continúan en Australia, Canadá y los EE. UU. Mientras que los centros de ensayos clínicos comienzan a reabrirse y las actividades de identificación de pacientes continúan con una serie de posibles nuevos pacientes identificados, actividades relacionadas con la detección de nuevos pacientes, el consentimiento y la inscripción en el ensayo clínico FAB-201 se han ralentizado debido a la pandemia de COVID-19.

AVROBIO está realizando dos ensayos clínicos para su terapia genética de investigación AVR-RD-01 para la enfermedad de Fabry. Cuatro pacientes han sido dosificados en el ensayo global de Fase 2 (FAB-201), el cual evalúa a pacientes sin tratamiento previo, y cinco pacientes participan en el ensayo clínico de Fase 1 conocido como FACTs.

AVR-RD-01 comienza con las propias células madre hematopoyéticas del paciente, que son modificadas genéticamente para producir alfa-galactosidasa A funcional, la enzima que es deficiente en la enfermedad de Fabry. Las personas con la enfermedad experimentan una acumulación tóxica de un lípido celular complejo llamado globotriaosilceramida (Gb3 o GL3), que puede dañar los tejidos de todo el cuerpo y el cerebro, y causar los signos y síntomas progresivos de la enfermedad de Fabry.

Acerca del enfoque de terapia génica personalizada de AVROBIO

Nuestras terapias genéticas lentivirales en investigación comienzan con las propias células madre hematopoyéticas del paciente. Utilizamos un vector lentiviral para transducir esas células a fin de insertar un gen terapéutico diseñado para permitir al paciente producir un suministro de la proteína funcional que le falta. Estas células luego se infunden nuevamente en el paciente, donde se espera que se injerten en la médula ósea y produzcan generaciones de células hijas, cada una de las cuales contiene una copia o copias del gen terapéutico. Para optimizar el injerto, utilizamos un régimen de acondicionamiento personalizado con dosificación precisa de busulfán para hacer espacio y permitir un injerto duradero en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) del paciente. El busulfán es un agente acondicionador ampliamente validado que generalmente se considera el estándar de oro para la terapia génica lentiviral ex vivo y ha sido administrado a cientos de pacientes para este propósito. Nuestro enfoque está diseñado para impulsar la producción duradera de la proteína funcional en todo el cuerpo del paciente, lo que potencialmente aborda los síntomas de "cabeza a los pies", incluidos los que se originan en el SNC.

Sobre la terapia génica lentiviral

Los vectores lentivirales se diferencian de otros mecanismos de entrega debido a su gran capacidad de carga y su capacidad para integrar el gen terapéutico directamente en los cromosomas del paciente. Esta integración está diseñada para mantener la presencia del gen terapéutico a medida que las células del paciente se dividen, lo que potencialmente permite la dosificación de pacientes pediátricos, cuyas células se dividen rápidamente a medida que crecen. Debido a que el gen terapéutico se integra usando el vector en las propias células madre de los pacientes, los pacientes no son excluidos de recibir la terapia en investigación debido a la preexistencia de anticuerpos al vector viral.

Sobre AVROBIO

Nuestra visión es llevar la terapia génica personalizada al mundo. Nuestro objetivo es detener o revertir la enfermedad en todo el cuerpo al impulsar la expresión duradera de proteínas funcionales, incluso en tejidos y órganos difíciles de alcanzar, incluidos el cerebro, los músculos y los huesos. Nuestros programas en etapa clínica incluyen la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Gaucher y la cistinosis y también estamos avanzando en un programa preclínico en la enfermedad de Pompe. AVROBIO funciona con la plataforma de terapia génica plato®, nuestra base diseñada para escalar la terapia génica en todo el mundo. Nuestra sede central se encuentra en Cambridge, Massachusetts, con una oficina en Toronto, Ontario. Para obtener información adicional, visite avrobio.com y síganos en Twitter y LinkedIn.

Declaración a futuro

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El ensayo clínico de fase 1/2 patrocinado de AVR-RD-04 está financiado en parte por subvenciones para UCSD del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM), la Fundación de Investigación de Cistinosis (CRF) y los Institutos Nacionales de Salud (NIH).