El término de “enfermedad de Niemann-Pick” engloba un grupo heterogéneo de enfermedades de acumulo lipídico lisosomal con características clínicas, bioquímicas y moleculares variables, que se heredan de forma autosómica recesiva. En 1914, Albert Niemann describió una serie de síntomas en una paciente y fue, en 1927 cuando Ludwig Pick hizo la descripción anatomopatológica de unos pacientes con las mismas características.

En 1961, Crocker hizo una clasificación en cuatro subgrupos (tipos A, B, C y D) basándose en la clínica y la bioquímica de 18 casos. El tipo A (NPA) incluía a pacientes con una afectación neurovisceral severa, mientras que los del tipo B (NPB) tenían un curso crónico con afectación visceral únicamente. El acumulo masivo de esfingomielina encontrado en los distintos órganos extra neuronales de estos pacientes y la demostración, en 1966 por parte de Brady y colaboradores del déficit de esfingomielinasa lisosomal, establecieron definitivamente estos dos grupos como esfingolipidosis causadas por un déficit primario de esfingomielinasa ácida (EMA). Actualmente se denominan como deficiencia de EMA neurovisceral al tipo A y deficiencia de EMA visceral crónica al tipo B, sin olvidar todo un abanico de formas intermedias entre el tipo A y el B.

Respecto al tipo C (NPC), Pentchev y cols., en 1984, observaron existía un defecto en el tráfico intracelular de colesterol, lo que llevó a una reclasificación de la enfermedad. El tipo D (NPD) no es más que una variante alélica de la enfermedad NPC hallada únicamente en pacientes de Nueva Escocia. Los pacientes con NPC y NPD incluían a un grupo de pacientes con parálisis de la mirada superior, ataxia, distonía y convulsiones. Todos ellos presentaban células espumosas en la médula ósea. Actualmente sabemos que la enfermedad de NPC es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B. Las enfermedades de NPA y NPB están causadas ambas por mutaciones en el gen SMPD1, que codifica para la esfingomilinasa ácida (EMA) de 631 aminoácidos. El tipo C, actualmente se concibe como un desorden del tráfico lipídico. Históricamente conocemos que existe de un defecto, en el transporte del colesterol exógeno afectando a la homeostasis de este lípido. No obstante, también están implicados otros lípidos, más específicamente los esfingolípidos cuyos acumulos afectan a las células de diversos tejidos, especialmente en hígado, bazo y cerebro. A pesar de que no se conoce la naturaleza exacta del defecto, se sabe que en la enfermedad de NPC existen dos grupos de complementación distintos, denominados NPC1 y NPC2, respectivamente. El grupo NPC1 incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad. En ellos, el defecto primario es consecuencia de mutaciones en el gen NPC1, que codifica para la una proteína transmembrana de los endosomas tardíos y de los lisosomas (NPC1) formada por 1.278 aminoácidos. El grupo NPC2 incluye el resto de pacientes, en los cuales se ha visto que el defecto molecular primario se localiza en el gen NPC2 que codifica para una glicoproteína soluble (NPC2) de 151 aminoácidos, localizada en el interior del lisosoma.

Enfermedad de Niemann-Pick  tipos A y B

El espectro clínico de la enfermedad incluye la forma neurovisceral, Niemann-Pick A  (NPA) y la forma visceral crónica , Niemann-Pick B (NPB). El que sea de un tipo o de otro,  depende de la naturaleza del defecto genético y de la cantidad de actividad residual de la enzima (EMA). Los pacientes que presentan la forma neuropática del lactante tienen muy poca, o ninguna, actividad residual de la enzima EMA mientras que la forma visceral tiene la suficiente actividad residual y no presenta manifestaciones neurológicas.

Niemann-Pick tipo A

Las manifestaciones clínicas en la enfermedad NPA, se inician en un recién nacido normal que frecuentemente presenta una ictericia prolongada durante el periodo neonatal. Ocasionalmente, se han descrito pacientes con edema neonatal e hydrops fetalis. Durante los tres primeros meses de vida se aprecia una gran hepato-esplenomegalia progresiva que produce un aumento y protrusión del abdomen.

Las manifestaciones neurológicas consisten en hipotonía, debilidad muscular que producirán dificultades para la alimentación, dando lugar a una detención en el crecimiento estaturo-ponderal. La presencia de vómitos recurrentes y diarreas son complicaciones habituales. Pueden presentar episodios de fiebre sin etiología conocida. Se puede encontrar una elevación de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina y del colesterol y la neuroimagen muestra un retraso en la mielinización.

A los seis meses se hace evidente el retraso psicomotor y la regresión de los ítems adquiridos. A los nueve meses de vida presentan fallo del medro y, a partir de los 18 meses, presentan un aspecto caquéctico con abdomen globuloso y extremidades atróficas. A medida que pasan los meses es progresivo el deterioro motor y la pérdida de las capacidades cognitivas y en los estadios terminales presentan espasticidad y pérdida de contacto con el entorno. La piel va adquiriendo un tinte amarillo-marronoso y en algunos pacientes se observan xantomas. Fallecen entre los dos y los tres años de vida.

Niemann-Pick tipo B

Los pacientes con enfermedad NPBpresentan un amplio espectro en la edad de inicio de la sintomatología. Aunque comúnmente suele comenzar en la infancia tardía o  a principios de la edad adulta, sus grados de afectación y progresión pueden ser muy variados y la mayoría de  los pacientes con NPB superan la adolescencia e incluso pueden llegar a vivir la edad adulta.  Comúnmente,  de pacientes se diagnostican en edad pediátrica cuando se aprecia la hepatomegalia y/o esplenomegalia en una revisión médica.  En años sucesivos esta organomegalia se puede hacer menos evidente y, en algunos pacientes con menor afectación, no se aprecia hasta la edad adulta con manifestaciones clínicas leves y trombocitopenia, pero con riesgo de sangrado por ruptura esplénica ya que puede alcanzar cinco veces el tamaño normal. Los infiltrados pulmonares son mucho más evidentes que en NPA, posiblemente debido a que estos pacientes viven más años, dando lugar a que los infiltrados pulmonares sean sintomáticos con la edad en un 80% de los pacientes. En los pacientes más severos alrededor de los 15-20 años, ya presentan disnea de esfuerzo, bronconeumonías y pueden evolucionar hacia “cor pulmonale”, siendo la causa más frecuente de fallecimiento

La gran mayoría de pacientes no tienen afectación neurológica y su nivel cognitivo es normal, pero se ha descrito retraso psicomotor, regresión y/o problemas de aprendizaje en el 40% de pacientes con la forma crónica neurovisceral y en el 21% de pacientes con la forma crónica viscera. Además, también se han descrito pacientes con la variante del tipo B con ataxia, problemas de aprendizaje, retraso psicomotor y otros con retraso mental. Aunque comúnmente todas estas formas se asocian a formas intermedias entre la forma neurovisceral y la forma visceral crónica,  forman parte de un amplio abanico clínico estrechamente ligado  a  la  cantidad de actividad enzimática residuial de la EMA.

 A día de hoy no existe comercializado ningún tratamiento efectivo. Los tratamientos son sintomáticos y paliativos, para mejorar la calidad de vida de los pacientes, en función de los órganos y funciones afectados. Si existe mucha afectación pulmonar puede administrarse oxigeno. En casos muy avanzados con mucha afectación, se puede valorar el trasplante de células hematopoyéticas o de hígado si este último está muy deteriorado. En la actualidad se está investigando de forma avanzada en terapia de sustitución enzimática.  Y ya esde el año 2015 se está llevando a cabo un ensayo clínico de terapia de sustitución enzimática, a nivel mundial, en pacientes con enfermedad de NPB

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

La presentación clínica de NPC es muy heterogénea, con una edad de inicio desde el periodo perinatal hasta la edad adulta. Su prevalencia se estima alrededor de un 0,96 por 100.000 recién nacidos vivos. NPC es clásicamente una afección neurovisceral con afectación visceral (del hígado, bazo y pulmón) y manifestaciones neurológicas y/o psiquiátricas. Desde el punto de vista clínico, el síntoma más precoz de la enfermedad de NPC es la ictericia neonatal transitoria en un recién nacido normal y sin antecedentes. Posteriormente se aprecia la afectación visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, que puede pasar desapercibida en esta primera etapa. Es importante tener en cuenta que siempre la esplenomegalia es mucho mayor que la hepatomegalia. Al inicio de las manifestaciones neurológicas es cuando habitualmente se evidencia la enfermedad. Los primeros síntomas consisten en retraso del lenguaje torpeza motora, temblor, mal rendimiento escolar con pérdida de las capacidades de concentración y cognitivas. Lentamente, esta torpeza progresa hacia la ataxia troncal, a los que siguen los signos de afectación de hemisferios cerebelosos con dismetría y disartria. A la vez se observan guiños y movimientos cefálicos que se producen al inicio de la parálisis de la mirada vertical, que evoluciona hacia una oftalmoplejía supranuclear indicativa de que se produce una afectación progresiva del tronco cerebral y, posteriormente, conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejía completa con neurodegeneración progresiva en años dependiendo de la forma clínica.

Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer distonía, espasticidad, crisis epilépticas y de cataplejía gelástica. El paciente va manifestando síntomas progresivos de trastornos de conducta, demencia, psicosis y afectación motora, necesitando silla de ruedas, alimentación por botón gástrico hasta alcanzar un estadio vegetativo.

 A pesar de que, en general, todos los pacientes NPC comparten los mismos síntomas clínicos, se distinguen cuatro formas de presentación, atendiendo a la edad en la que se inician los síntomas neurológicos: forma infantil precoz (IP), antes de los dos años; forma infantil tardía (IT), de los tres a los cinco años; forma juvenil (J), de los cinco a los 16 años y, finalmente, forma del adulto (A), que se inicia a partir de los 16 años. Existe también una forma colestásica neonatal (N) con afectación hepática y ascitis fetal de aparición ya en los primeros días de vida, de curso fulminante, con exitus antes de los 6 meses de vida.

Respecto al tratamiento, en las últimas décadas únicamente se disponía de tratamiento sintomático para las complicaciones que iban surgiendo en los diferentes órganos y sistemas afectados. Se habían realizado ensayos terapéuticos con dietas sin colesterol, fármacos reductores, curcumina y neuroestereoides sin lograr beneficios. El trasplante hepático en las formas neonatales tampoco dio resultados a nivel neurológico. Se han realizado trasplantes de médula ósea a niños con NPC2 con buenos resultados a nivel motor a los cinco años del trasplante, pero con retraso en el lenguaje. Aunque la enfermedad es un trastorno del tráfico de colesterol, no se ha demostrado que los medicamentos para reducir el colesterol sean efectivos para alterar el curso de la enfermedad. Actualmente, no existe aún un tratamiento curativo.

El miglustat (Zavesca) es la única terapia modificadora y específica aprobada para tratar las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes pediátricos y adultos con NP-C. Debe iniciarse solo cuando aparecen los primeros síntomas neurológicos porque no es eficaz sobre las manifestaciones viscerales de la enfermedad. Los resultados obtenidos en los diversos ensayos terapéuticos de varios años de duración han mostrado un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad y mayor supervivencia de los pacientes, especialmente en las formas de aparición más tardía, con buena tolerancia.

El diagnóstico en el laboratorio de las enfermedades de Niemann-Pick, durante los últimos años, ha sufrido una importante modificación debido, fundamentalmente, a la evolución de la tecnología. La espectrometría de masas en tándem que ha permitido implementar biomarcadores específicos en materiales de fácil acceso, junto con el desarrollo de las técnicas de biología molecular mediante la secuenciación masiva, han permitido el alcance del diagnóstico definitivo en menos tiempo y de forma más económica. El análisis histológico sigue siendo útil como aproximación diagnóstica. La presencia de células espumosas (macrófagos cargados de lípidos) en médula, hígado, bazo, pulmones, nódulos linfáticos y médula ósea en los distintos tipos de la enfermedad, así como los histiocitos azul-mar en la médula ósea en la enfermedad de NPC, aunque no patognomónicos de estas enfermedades todavía es una herramienta altamente orientativa que sigue utilizándose en algunos laboratorios especializados

El diagnóstico bioquímico de NPA y NPB es a través del análisis de la actividad de la EMA en leucocitos, sangre seca o fibroblastos cultivados.

El diagnóstico molecular de estas dos patologías es a través del análisis del gen SMPD1

Respecto a la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el diagnóstico bioquímico se realiza mediante el análisis de biomarcadores como el 3beta,5alfa,6beta colestano y/o la lyso-esfingomielina 509.

La técnica citoquímica de la tinción por filipina en fibroblastos cultivados es una alternativa al diagnóstico, utilizada durante muchos años, pero que actualmente es de segundo nivel para aquellos casos controvertidos, es decir aquellos casos en los que no llega a alcanzarse un diagnóstico firme mediante los biomarcadores y/o el diagnóstico molecular.

El diagnóstico molecularse alcanza a través del análisis del gen NPC1 (95% de los casos) o del gen NPC2 (5% restante)

Fuente: Dra. Maria Josep Coll (Col. 10578-C)

 


Si necesita más información sobre la enfermedad, puede contactar directamente con MPS Lisosomales a través de este formulario y le contestaremos a la mayor brevedad posible CONTACTO.