De acuerdo con la reducción del 87% en la primera biopsia renal evaluable, hay una eliminación completa de las inclusiones de Gb3 en la segunda biopsia renal evaluable en fase 2 del ensayo de la enfermedad de Fabry

Los datos de la nueva fase 1/2 de la enfermedad de Gaucher tipo 1 muestran que los niveles plasmáticos de quitotriosidasa disminuyeron un 49% y los niveles del metabolito tóxico liso-Gb1 disminuyeron un 44% en el primer paciente a los seis meses de la terapia génica, en comparación con los niveles iniciales de ERT previos a la terapia génica del paciente

Nuevos datos sólidos de la fase 1/2 de cistinosis en múltiples medidas para los tres pacientes tratados, incluida una mejora sustancial de la fotofobia en el primer paciente 12 meses después de la terapia génica

Presentación para inversores y analistas

CAMBRIDGE, Massachusetts - (BUSINESS WIRE) - Feb. 8, 2021: AVROBIO, Inc. (Nasdaq: AVRO), una empresa líder en terapia génica en etapa clínica con la misión de liberar a las personas de una enfermedad genética de por vida, anunció hoy una reducción del 100%, o eliminación completa, del sustrato tóxico en la biopsia de riñón del primer paciente al que se administró la plataforma de terapia génica plato® en el ensayo clínico FAB-GTi de fase 2 en curso de AVR-RD-01, una terapia génica lentiviral ex vivo en investigación para la enfermedad de Fabry. La reducción del sustrato renal es el criterio de valoración principal de eficacia del ensayo y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) lo ha utilizado anteriormente para evaluar y aprobar tratamientos para la enfermedad de Fabry.

La compañía también anunció datos en seis meses del primer paciente al que se le administró la dosis en el ensayo de fase 1/2 de AVR-RD-02, una terapia génica lentiviral ex vivo en investigación para la enfermedad de Gaucher tipo 1, que mostraba que la quitotriosidasa plasmática y el metabolito tóxico liso-Gb1, biomarcadores clave de la enfermedad de Gaucher, habían caído drásticamente por debajo de los niveles iniciales del paciente alcanzados con la terapia de reemplazo enzimático (ERT) antes de administrar la terapia génica. Además, los tres pacientes con cistinosis en el ensayo de fase 1/2 patrocinado por el investigador de AVR-RD-04 muestran datos sólidos en múltiples medidas y permanecen sin píldoras de cisteamina y gotas para los ojos, y se espera que se complete la inscripción del ensayo este año.

"Estamos encantados de comenzar el nuevo año con esta actualización, que se suma a la amplitud de datos clínicos sólidos que hemos informado a través de nuestra línea principal de terapias genéticas de dosis única para trastornos lisosomales", dijo Geoff MacKay, presidente y director ejecutivo de AVROBIO. “Con 13 pacientes dosificados en tres programas clínicos, hemos observado mejoras sostenidas y potencialmente transformadoras en biomarcadores clave y métricas funcionales, con datos de nuestro programa de enfermedad de Fabry 3 años y medio después de la dosificación. Además, las actividades de aprobación para nuestro ensayo de la enfermedad de Fabry se están acelerando, lo que nos da una mayor confianza en nuestros esfuerzos para cumplir con nuestro objetivo de haber dosificado un total de 30 pacientes en todos nuestros programas clínicos para fin de año. Con este fuerte impulso, esperamos aclarar el camino regulatorio con las agencias reguladoras ".

Los datos se presentaron esta semana en el 17º WORLDSymposium ™ anual, una reunión científica anual dedicada a los trastornos lisosomales, que se celebrará virtualmente del 8 al 12 de febrero de 2021. Las presentaciones y los carteles están disponibles en línea para los asistentes de WORLD en el sitio web de la conferencia.

Datos de la biopsia FAB-GT: reducción del 100% del sustrato renal a los 12 meses en el primer paciente al que se le administró la plataforma de terapia génica plato®

Gb3 es un sustrato graso que se acumula en las células de los pacientes con enfermedad de Fabry y puede dañar múltiples órganos, incluidos los riñones, el corazón y el SNC. La biopsia renal del paciente 4 en el ensayo de fase 2 mostró una reducción de un promedio de 4,0 inclusiones de globotriaosilceramida (Gb3) por capilar peritubular (PTC) al inicio del estudio a cero inclusiones por PTC un año después de la dosificación, una reducción del 100% (p <0,0001 ). Esta evaluación fue realizada por dos patólogos que puntuaron de forma independiente 99 imágenes digitales del riñón seccionado de la biopsia de 12 meses. Cada imagen obtuvo cero inclusiones.

El paciente 4 es el primero en el ensayo tratado con la plataforma de terapia génica plato® patentada de AVROBIO, que incluye un vector lentiviral de última generación, un régimen de acondicionamiento personalizado con dosificación de precisión y un proceso de fabricación cerrado y automatizado destinado a brindar producto farmacéutico consistente en centros de fabricación en todo el mundo a escala comercial.

"La eliminación completa del sustrato Gb3 en el tejido renal, además de los sólidos resultados de la primera biopsia renal evaluable en este ensayo, es muy emocionante", dijo Mark Thomas, MD, investigador principal del ensayo FAB-GT, médico del departamento de nefrología del Royal Perth Hospital y profesor clínico en la Facultad de Medicina de la Universidad de Australia Occidental. “Junto con la reducción de la liso-Gb3 plasmática observada en los pacientes de este ensayo, que se ha mantenido hasta 2,5 años hasta ahora, una caída masiva del sustrato renal tiene el potencial de mejorar sustancialmente los resultados sobre la TRE, el estándar actual de atención. La enfermedad de Fabry es una afección grave que acorta la vida de muchos pacientes que requiere infusiones de ERT quincenales de por vida, con síntomas limitantes que se manifiestan en todo el cuerpo y el cerebro, y necesitamos opciones urgentes para detener, prevenir o revertir la progresión de la enfermedad ".

Dos de los cuatro participantes del ensayo FAB-GT tenían biopsias renales evaluables. Como se informó anteriormente, la biopsia de riñón del Paciente 1 mostró una reducción del 87%, el aclaramiento efectivo de las inclusiones de Gb3 por PTC en comparación con el valor inicial.

Datos clínicos adicionales de la enfermedad de Fabry: la durabilidad continua en múltiples biomarcadores y mediciones cardíacas funcionales

Además de la biopsia de riñón, AVROBIO informó que hay datos actualizados que sugieren una actividad de la enzima alfa-galactosidasa A (AGA) en plasma y leucocitos generalmente estable y sostenida y una reducción correspondiente en la liso-Gb3 plasmática tóxica en pacientes a lo largo de los ensayos de fase 1 y FAB-GT de AVR-RD-01. Hasta la fecha, se ha administrado la dosis a cuatro pacientes en el ensayo de fase 2 FAB-GT y a cinco pacientes se les ha administrado la dosis en el ensayo de fase 1 totalmente inscrito.

Los nuevos datos agregados en todas las medidas cardíacas para los pacientes con FAB-GT muestran que los pacientes continúan exhibiendo una estructura y función cardíacas estables a los 12 meses posteriores a la terapia génica, lo cual es notable dado que las personas que viven con la enfermedad de Fabry a menudo experimentan hipertrofia y fibrosis ventricular izquierda progresiva. que conduce a una función cardíaca reducida.

Además, la compañía está aprovechando los centros de prueba existentes para expandir potencialmente el grupo de pacientes a nivel mundial, con cuatro pacientes con la enfermedad de Fabry de Brasil actualmente en proceso de viaje, detección, consentimiento e inscripción para un posible tratamiento en el centro global de excelencia de AVROBIO en Australia.

No se han identificado eventos de seguridad inesperados en los ensayos de Fase 1 y Fase 2 del AVR-RD-01 a partir de la fecha de corte de los datos de seguridad del 26 de noviembre de 2020 y el 7 de diciembre de 2020, respectivamente. Ocho eventos adversos graves (AAG) informados en los dos ensayos de enfermedad de Fabry han sido consistentes con el régimen de acondicionamiento, la movilización de células madre, la enfermedad subyacente o las condiciones preexistentes. Todos los AAG se han resuelto sin secuelas clínicas.

La inscripción en el ensayo FAB-GT (NCT03454893) está en curso y hay más detalles disponibles en Clinicaltrials.gov.

Enfermedad de Gaucher tipo 1: los datos clínicos preliminares en el primer paciente muestran una mejora en los biomarcadores relevantes, la quitotriosidasa plasmática y la liso-Gb1, sobre la línea de base de la TRE del paciente

El primer paciente al que se le administró la dosis en el ensayo Fase 1/2 Guard1 de AVR-RD-02 muestra una mejora sustancial con respecto a la línea de base ERT previa a la terapia génica en biomarcadores clave a los seis meses después de la terapia génica. Este paciente, que anteriormente era estable con ERT, interrumpió el uso de ERT antes de la terapia génica y permanece sin ERT. Fue tratada con la plataforma de terapia genética plato® patentada de AVROBIO.

Los niveles plasmáticos de quitotriosidasa de la paciente cayeron un 49% desde sus niveles de referencia de ERT antes de la terapia génica. La quitotriosidasa plasmática es un biomarcador de macrófagos activados, que provocan inflamación crónica y daño orgánico grave. Los datos de seis meses muestran una reducción continua de la quitotriosidasa plasmática desde el examen de tres meses del paciente, lo que sugiere que los macrófagos sanos que portan el gen terapéutico pueden estar reemplazando las células de Gaucher enfermas.

Seis meses después de la terapia génica, los niveles de metabolitos de glucosilsfingosina (liso-Gb1) de la paciente se redujeron un 44% con respecto a los niveles iniciales de ERT previos a la terapia génica. Al igual que con la quitotriosidasa, los niveles de liso-Gb1 fueron más bajos a los seis meses que a los tres meses, lo que sugiere una mejora continua desde la dosificación. Lyso-Gb1 es un metabolito tóxico y un biomarcador muy sensible y específico para la enfermedad de Gaucher. Los niveles elevados de Lyso-Gb1 contribuyen al daño orgánico severo que se observa comúnmente en la enfermedad de Gaucher.

Los niveles de hemoglobina y plaquetas, que suelen ser bajos en pacientes con enfermedad de Gaucher, se mantuvieron en el rango normal para el primer paciente seis meses después de la terapia génica.

“Los primeros datos del primer paciente al que se le administró AVR-RD-02, nuestra terapia génica en investigación para la enfermedad de Gaucher tipo 1, son consistentes con lo que hemos visto en nuestros ensayos de enfermedad de Fabry con lyso-Gb3”, dijo MacKay. "Según los datos observados hasta la fecha, creemos que la terapia génica lentiviral reduce los metabolitos tóxicos por debajo de los niveles de ERT, lo que respalda nuestra opinión de que la terapia génica tiene el potencial de prevenir, detener o incluso revertir la progresión de estas enfermedades devastadoras con una sola infusión".

No se han identificado eventos de seguridad inesperados en este primer paciente. No ha habido EAG relacionados con AVR-RD-02 a la fecha de corte de los datos de seguridad del 4 de enero de 2021. Los eventos adversos (EA) informados han sido consistentes con el régimen de acondicionamiento, la movilización de células madre, la enfermedad subyacente o pre -condiciones existentes.

La inscripción en el ensayo Fase 1/2 Guard1 (NCT04145037) está en curso y hay más detalles disponibles en Clinicaltrials.gov.

Cistinosis: datos positivos continuos en múltiples medidas; los tres pacientes siguen siendo independientes de cisteamina después de la terapia génica

Los tres pacientes con cistinosis en el ensayo de fase 1/2 patrocinado por el investigador de AVR-RD-04 muestran datos sólidos en múltiples medidas. Los datos del número de copias vectoriales (VCN / dg) de los tres pacientes continúan funcionando como se esperaba. El primer paciente ha alcanzado potencialmente una meseta de VCN, similar al patrón observado en los ensayos de Fabry de AVROBIO. El segundo paciente tenía una VCN de 1,7 / dg a los seis meses y el tercer paciente tenía una VCN de 2,6 / dg al mes. Los tres pacientes permanecen sin pastillas de cisteamina y gotas para los ojos a los 16, seis y dos meses después de la terapia génica, respectivamente.

Los datos de la función renal del primer paciente al que se administró la dosis en el ensayo, que ha establecido una enfermedad renal progresiva, sugieren una estabilización continua después de la terapia génica. Además, las exploraciones por imágenes muestran una marcada reducción en la densidad de los cristales en ambas córneas, así como una mejora clínicamente significativa de dos grados (del grado 3 al grado 1) en su fotofobia, uno de los efectos más debilitantes de la cistinosis. La fotofobia puede ser extremadamente dolorosa para los pacientes expuestos a cualquier nivel de luz, lo que requiere que algunos pacientes usen anteojos oscuros todo el tiempo, incluso de noche.

Se espera que el ensayo de fase 1/2 patrocinado por un investigador (NCT03897361) de AVR-RD-04 esté completamente inscrito este año. Más detalles están disponibles en Clinicaltrials.gov.

No se han identificado eventos de seguridad inesperados en el ensayo, y no se informaron eventos adversos graves a partir del 27 de enero de 2021, fecha de corte de los datos de seguridad. Los EA informados han sido consistentes con el régimen de acondicionamiento, la movilización de células madre, la enfermedad subyacente o las condiciones preexistentes.

Sobre AVROBIO

Nuestra visión es llevar la terapia genética personalizada a todo el mundo. Nuestro objetivo es prevenir, detener o revertir enfermedades en todo el cuerpo con una sola dosis de terapia génica diseñada para impulsar la expresión duradera de proteínas terapéuticas, incluso en tejidos y órganos de difícil acceso, incluidos el cerebro, los músculos y los huesos. Nuestra cartera de terapias génicas lentivirales ex vivo incluye programas clínicos en la enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher tipo 1 y Cistinosis, así como programas preclínicos en el síndrome de Hunter, la enfermedad de Gaucher tipo 3 y la enfermedad de Pompe. AVROBIO está impulsado por nuestra plataforma de terapia génica plato® líder en la industria, nuestra base diseñada para brindar terapia génica en todo el mundo. Nuestra sede se encuentra en Cambridge, Mass., Con una oficina en Toronto, Ontario. Para obtener información adicional, visite avrobio.com y síganos en Twitter y LinkedIn.